抗菌薬の薬物動態学 (PK)

• 微生物の毒性と抗生物質への耐性
• 宿主の免疫反応
• 抗菌薬の薬力学 (PD) 特性。

医療提供者によるある程度の修正が可能な因子の1つは、抗菌薬の薬物動態 (PK) です。

PKは次のように定義されます:

「吸収、分布、代謝、排泄に関する薬物と身体の特徴的相互作用」 (Merriam-Webster)、あるいはより科学的でない言い方をすると、薬力学が「薬物が身体に対してどう作用するか」に関するものであるのに対して、薬物動態は「体が薬剤に対してどう作用するか」であると言えます。

私たちは特定の薬物の代謝を左右することはできませんが、薬物の投与方法 (経路、時間帯、用量、投与頻度、投与速度) に影響を及ぼすことは可能です。

近年、世界の多くの地域で多剤耐性菌の発現率の増加と、近い将来に新たな抗生物質が欠如すると予測されることで、患者 (特に重症患者) の転帰を改善し、毒性を低減し、抗菌薬耐性菌の選択と発現を防ぎ、あるいは少なくともその可能性を減らすために、既存の抗生物質の投与を最適化することにますます関心が高まっています。

抗生物質のPK/PDを最適化するには、さまざまな患者集団におけるPK/PDに関する良好な基本的知識が必要です。特定の薬物のPK/PDは、新生児、子供、高齢者、重病者、肥満患者、腎代替療法中の患者、異なる民族、性別、嚢胞性線維症など特定の患者の間で異なる可能性があることに留意することが重要です。これは薬物の吸収、分布、代謝、排泄がこれらのグループ間で異なる可能性があるためです。

残念ながら、数多くの「古い」抗生物質に関する詳細なPK/PDデータは、規制当局による認可にそのようなデータが必要なく、技術的能力 (例: 正確な薬物濃度の測定やコンピュータによるPK/PDシミュレーション) も限られていた時代に市場に出回ったため不足しています。さらに、PK/PDデータは特定の集団 (健康なボランティアなど) のものだけが存在する可能性があるため、他の集団に外挿するのは難しい場合があります。

治療薬モニタリング (TDM)、つまり体液 (通常は血液) 中の薬物濃度の測定は、多くの抗菌薬で利用可能になり、PK/PDの最適化を容易にします。これは特定の患者集団内であっても、PKには個人間の大きなばらつきがあるためです。

細菌に対する抗生物質の影響、つまり微生物の殺傷または成長の抑制は、主に、薬物動態パラメータを微生物学的パラメータに関連付ける3つのPK/PD指数によって記述することができます。

• 感染部位の (遊離) 抗生物質濃度が最小発育阻止濃度 (MIC) よりも高い時間。「MICを超えている時間」または単に「T> MIC」と省略されます。
• 最小発育阻止濃度 (MIC) に対する感染部位の (遊離) 抗生物質のピーク濃度 (Cmax) の比: Cmax/MIC
• 24時間のMIC (AUC0-24/MIC) に対する「 (濃度 – 時間) 曲線の下の面積」 (AUC) の比。

抗生物質は、その有効性を最もよく予測するPK/PD指数に基づいて大まかに分類することができます。

• β-ラクタムなどの時間依存性抗生物質は、MICを超える濃度を可能な限り長く (ただし、β-ラクタムについては投与間隔の少なくとも50〜60％) 維持できる場合に最も効果的です 。MICの4倍から5倍以上の濃度の増加は、通常、有効性には影響を及ぼしませんが、毒性 (発作など) が高まる恐れがあります。
• 対照的に、アミノグリコシドなどの濃度依存性抗生物質は、感染部位のMICと比較して高濃度に達する場合に最も効果的ですが、この濃度を維持する時間はそれほど重要ではありません。
• ただし、多くの抗生物質クラス (グリコペプチドやフルオロキノロン) が、有効性が濃度と時間の両方に依存する3つ目のカテゴリに分類されます。

これらの原則は理論的にはすべての薬物に適用されますが、PK/PDの最適化は、臨床実践ではβ-ラクタムおよびアミノグリコシドに関して最も多く適用されています。

β-ラクタムの持続灌流または長時間灌流

上記の原則に基づいて、現在、多くの人々が、T> MICを最大化するために長時間 (1時間以上24時間未満) または持続注入によるβ-ラクタム系抗生物質の投与を提唱しています。

このアプローチを選択する場合は、目標濃度に迅速に到達するよう、負荷用量を投与することが不可欠です (そうしない場合は、希望する目標濃度に到達するまでに長時間かかる場合があります) 。

さらに、抗生物質の安定性も考慮する必要があります。一部の薬物は室温で24時間安定ですが (例: ピペラシリン/タゾバクタム)、他の薬物は3〜4時間しか安定ではないため (例: イミペネム)、灌流の頻繁な変更 (持続注入で投与した場合) または (持続注入ではなく) 長時間注入での投与が必要です。

静脈内投与される他の薬物との相互作用および実際的な懸念 (患者の可動性、利用可能なラインの数) も考慮する必要があります。β-ラクタムの (TDMの併用による) 持続または長期的灌流の概念は魅力的であり、強力な理論的根拠に基づいているものの、PK/PDの最適化が患者の転帰の改善につながるという臨床的エビデンスはまだ比較的弱いことを述べておく必要があります。 PK/PD最適化の利点は、主に多くのβ-ラクタムに対して比較的高いMICを持つ細菌 (緑膿菌、カルバペネマーゼ産生腸内細菌など) による感染症に当てはまると考えられます。

重度の敗血症患者における持続注入と間欠注入によるβ-ラクタム抗生物質の投与を比較した最近の多施設ランダム化比較試験では、最初の28日間のICU不要日数、90日後の致死率、抗生物質の中止から14日後の臨床的治癒、14日間の臓器不全のない日数、細菌の生存期間に関して、継続注入の優位性を示すことはできませんでした。(Dulhuntyら)

さらに、このアプローチが薬剤耐性の制御に大きな影響を及ぼすかどうかについては、ある程度懐疑的な見方をする必要があります。しかし、いくつかの施設では、デメリットは最小限であり、β-ラクタムの持続灌流または長時間灌流が標準治療となっており、その有用性のエビデンスが近いうちに現れることが期待されます。

アミノグリコシド

この薬物クラスのTDMは、主に毒性 (主に腎毒性および耳毒性) を低下させる目的で、多くの病院･施設で長い間日常的な臨床実践となっています。

アミノグリコシドは、最も重要なPK/PD指数がCmax / MIC (最適な効果では8〜10) を持つ濃度依存性抗生物質の古典的な例であり、この薬剤クラスでは1日1回の投与が論理的な選択となります。

さらに、この投与方法は腎毒性を軽減する可能性もあります。腸球菌性心内膜炎の治療など、グラム陽性菌に対するβ-ラクタム系抗生物質抗生物質との相乗効果が望まれる場合、最適な投与方法に関しては不確実性が残ります (例えば、この問題に関する2015年の米国と欧州の心内膜炎ガイドラインは異なります) 。

動物研究に基づき、アミノグリコシドの毎日の複数回投与が依然としてこれらの状況に推奨されていますが、現在、多くのガイドラインでは、1日3回ではなく1日2回の投与が推奨されており、一部のガイドラインではグラム陽性菌感染に対しても1日1回の投与が推奨されています。1日1回の投与を使用する場合は、高用量を投与することで適切なピーク濃度が保証されるため、ピーク濃度をモニタリングする必要はありません。薬物の蓄積、したがって潜在的毒性を除外するには、トラフ濃度をモニタリングするだけで十分です。