A human neutrophil interacting with Klebsiella pneumoniae (pink), a multidrug–resistant bacterium that causes severe hospital infections.
Klebsiella pneumoniae Bacterium by NIAIDb

抗菌药物的药代动力学 (PK)

细菌感染的结果由许多因素决定,大部分无法被医生左右:

  1. 微生物的毒力以及对抗生素的耐药性
  2. 宿主的免疫应答
  3. 抗菌药物的药效动力学 (PD) 性质。

能够在一定程度上被医疗提供者改良的一个因素是抗菌药物的药代动力学 (PK)。

PK 定义为:

“药物与机体之间在吸收、分布、代谢和排泄方面的特有相互作用”(Merriam-Webster),或者通俗来说就是“机体对药物的作用”,与之相对的是药效动力学,定义为“药物对机体的作用”。

虽然我们无法影响特定药物的代谢方式,但是我们可以影响药物的给药方式(给药的途径、给药时间、剂量、频率和速度)。

由于最近世界上很多地方的多重耐药菌流行性升高且在可预见的将来缺乏新抗生素,优化现有抗生素的给药方式对于改善患者结果(尤其是对危重患者)、降低毒性和预防或至少降低抗菌药物耐药性的选择和出现几率的意义升高。

![此图显示 PK/PD 优化可能对患者产生的影响,它确保使用正确的抗生素和剂量治疗正确的病原体,以提高患者对该病原体的免疫应答并降低该病原体的毒力,这可能会产生更好的患者治疗效果,降低毒性,减少

耐药性。](https://ugc.futurelearn.com/uploads/assets/e4/37/e4371173-08bd-4319-8053-1edcded06beb.png)

为了优化抗生素的 PK/PD,需要获得不同患者人群中关于 PK/PD 的良好基础知识。请务必记住,特定药物的 PK/PD 在新生儿、儿童、老人、危重、病态肥胖、接受肾脏替代治疗的患者、不同种族、两种性别以及特定疾病(例如,囊性纤维化)的患者之间可能存在差异,因为药物的吸收、分布、代谢和排泄在这些群组之间可能会有变化。

不幸的是,很多“旧” 抗菌药物缺少详细的 PK/PD 数据,因为在它们上市时,无需提供此类数据即可获得监管机构许可,且技术能力受限(例如,准确测量药物浓度和通过计算机进行 PK/PD 模拟的能力)。此外,可能仅存在特定人群(例如,健康志愿者)的 PK/PD 数据,因此可能难以外推到其他人群。

许多抗菌药物已经可采用治疗药物监控测(TDM),例如,测量体液(通常为血液)中的药物浓度,这为 PK/PD 的优化提供了极大的帮助;因为即使在特定患者人群中,PK 也存在很大的个体间差异。

抗生素对细菌的作用 - 例如,杀死微生物或抑制其生长 - 基本上可通过三个 PK/PD 指数描述,这些指数可将药代动力学参数与微生物参数联系起来:

  1. 感染部位的(游离)抗生素浓度高于最小抑菌浓度 (MIC) 的时间,缩写为“高于 MIC 的时间”或更简单的“T>MIC”

  2. 感染部位的(游离)峰值抗生素浓度 (Cmax) 与最小抑菌浓度 (MIC) 之比:Cmax/MIC

  3. 24 小时“(浓度-时间)曲线下面积”(AUC) 与 MIC 之比 (AUC0-24/MIC)。

此处显示的两幅图:一幅代表时间依赖性抗生素,另一幅代表浓度依赖性抗生素。对于时间依赖性抗生素,最小抑菌浓度显示为 MIC 线,且与高于 MIC 的时间曲线相交(Y 轴为浓度;X 轴为时间。对于浓度依赖性抗生素,图中显示的 Y 轴为浓度,X 轴为时间,Cmax 浓度在曲线顶点,MIC 在曲线下面积之下

抗生素大体上可根据 PK/PD 指数进行分类,以最贴切地预测其功效:

  • 时间依赖性抗生素,例如 β-内酰胺类,其浓度尽可能长时间地(但对于 β-内酰胺类,至少为给药间隔时间的 50-60%)保持高于 MIC 的水平,则最为有效。浓度升高到 MIC 的四到五倍通常不会影响其疗效,但是可能会增加毒性(例如,癫痫)。
  • 与此相反,浓度依赖性抗生素(例如,氨基糖苷类)在感染部位达到相对于 MIC 的高浓度时最有效,而它们保持该浓度的时间不那么重要。
  • 但是,许多抗生素类别(例如,糖肽类和氟喹诺酮类)属于第三类,其功效同时取决于浓度和时间。

虽然这些原理在理论上适用于所有药物,但是对于 β-内酰胺类和氨基糖类苷,在临床实践中最常应用的是 PK/PD 优化。

连续或长时间的 β-内酰胺类输注

根据上述原理,许多人现在倡导通过长时间(超过 1 小时但不超过 24 小时)或连续输液进行 β-内酰胺类抗生素给药,以最大化 T>MIC。

如果选择此方法,必须以负荷剂量给药,以确保迅速达到目标水平(否则,可能需要很长时间才能达到理想的目标浓度)。

此外,还需要考虑抗生素的稳定性。虽然有些药物在室温下可稳定 24 小时(例如,哌拉西林/他唑巴坦),但是其他的却只能稳定三到四个小时(例如,亚胺培南),需要频繁给药(如果通过连续输液方式给药)或通过长时间输液方式给药(而非连续)。

与其他静脉输注药物的配伍禁忌以及操作问题(患者活动能力、可用管路数量)也需要考虑。虽然连续或长时间输注 β-内酰胺类(与 TDM 结合)很有吸引力,且有可靠的理论基础和原理,但仍需注意,通过 PK/PD 优化来改善患者疗效的临床证据仍然相对较弱;可以设想 PK/PD 优化的优势主要适用于对许多 β-内酰胺类的 MIC 相对较高的微生物(例如,铜绿假单胞菌、产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌等)引起的感染。

最近的一项多中心随机对照试验在严重败血症患者中对比了 β-内酰胺类抗生素连续输液与间歇输液的疗效,该试验未能证明连续输液在以下方面具有优势:第 28 天非入住ICU的存活率、90 天死亡率、停用抗生素 14 天后的临床治愈率、第 14 天时无器官衰竭的存活率,以及菌血症持续时间。(Dulhunty 等)

此外,有些持怀疑态度的研究者获得了关于此方法是否对抗菌药物耐药性的控制产生重要影响的依据。但是,考虑到这种劣势微乎其微,连续或长时间输注 β-内酰胺类已成为一些中心的护理标准,并且其有用性证据有望很快出现。

氨基糖苷类

这种药物类别的 TDM 很久之前就已在许多中心成为常规应用,主要目标是降低毒性(主要是肾脏和耳毒性)。

氨基糖苷类是浓度依赖性抗生素的典型示例,其 Cmax/MIC(> 8-10时可获得最佳疗效)作为最重要的 PK/PD 指数,使每天给药一次成为这种药物类别的合理给药选择。

此外,这种给药模式还可降低肾脏毒性。当与针对革兰阳性菌的 β-内酰胺类抗生素协同使用时,例如用于治疗肠球菌心内膜炎,对于最佳给药模式仍存在一些不确定性(例如,2015 年美国和欧洲心内膜炎指导原则对此问题有不同观点)。

根据动物研究,对这些情况仍然倡导氨基糖苷类每日多次给药,但是指导原则现在经常推荐每日两次给药,而非每日三次给药,有些指导原则甚至对革兰阳性菌感染都主张每日一次给药。如果采用每日一次给药,则不需要监测峰浓度,因为高剂量给药可确保足够高的峰值浓度。只需监测谷浓度以排除药物蓄积以及由此产生的潜在毒性。

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抗菌药物管理: 管理细菌耐药性

University of Dundee